Родился 22 августа 1960 г. в г. Алагире Северо-Осетинской АССР (ныне Республика Северная Осетия - Алания).
В 1983 г. окончил штурманский факультет Каспийского высшего военно-морского краснознаменного училища им. С. М. Кирова (ныне Азербайджанское высшее военно-морское училище) по специальности "инженер-штурман", в 1995 г. - Военно-морскую академию им. адмирала Флота Советского Союза Н. Г. Кузнецова, в 2004 г. - Военную академию Генерального штаба Вооруженных сил РФ.
С 1983 г. служил в Кольской флотилии разнородных сил Северного флота командиром БЧ-1 (штурманской боевой части) базового тральщика. С 1986 г. был командиром базового тральщика БТ-22, с 1991 г. - морского тральщика "Контр-адмирал Власов".
С 1995 г. служил в Каспийской флотилии начальником штаба 106-й бригады кораблей охраны водного района (г. Каспийск, Дагестан), с 1998 г. - командиром 73-й бригады кораблей охраны водного района (Астрахань).
В июне 2004 г. был назначен начальником штаба, в сентябре 2005 г. - командиром Новороссийской военно-морской базы Черноморского флота.
В августе 2008 г., в ходе проведения российскими вооруженными силами операции по принуждению Грузии к миру, принимал участие в военно-морской десантной операции. Командовал корабельной группировкой в районе боевых действий.
С 30 мая 2009 г. по 22 декабря 2011 г. - заместитель командующего Черноморским флотом.
В апреле 2010 г. вошел в число трех кандидатов на пост главы Северной Осетии, предложенных президенту РФ Дмитрию Медведеву партией "Единая Россия". Однако не был представлен президентом парламенту республики для наделения полномочиями главы Северной Осетии (руководителем республики стал Таймураз Мамсуров).
22 декабря 2011 г. уволен с военной службы в запас.
В начале 2014 г., во время политического кризиса на Украине, Сергей Меняйло участвовал в формировании отрядов самообороны в Крыму. В марте 2014 г., после воссоединения Крыма и Севастополя с Россией, возглавил государственное предприятие "Крымские морские порты", в собственность которого было передано имущество всех портов республики.
14 апреля 2014 г. президент РФ Владимир Путин подписал указ о назначении Сергея Меняйло исполняющим обязанности губернатора Севастополя. Его кандидатура была предложена на рассмотрение президенту действующим на тот момент главой Севастополя Алексеем Чалым, который написал заявление о своей отставке.
15 мая 2014 г. Сергей Меняйло вошел в состав регионального штаба Общероссийского народного фронта.
14 сентября 2014 г. участвовал в выборах депутатов Законодательного собрания Севастополя I созыва по списку регионального отделения партии "Единая Россия". Баллотировался под вторым номером общей части списка после Алексея Чалого. После выборов от депутатского мандата отказался.
17 сентября 2014 г. президент РФ Владимир Путин внес на рассмотрение Законодательного собрания Севастополя три кандидатуры на пост губернатора: Сергея Меняйло ("Единая Россия"), первого секретаря Севастопольского горкома КПРФ Василия Пархоменко и бывшего командующего морской пехотой Черноморского флота Олега Рослякова (ЛДПР).
9 октября 2014 г. Сергей Меняйло был избран губернатором Севастополя: за него проголосовал 21 из 24 депутатов, три бюллетеня были признаны недействительными. В тот же день он приступил к исполнению обязанностей главы города сроком на пять лет. Одновременно возглавлял правительство Севастополя. 28 июля 2016 г. освобожден от должности.
С 28 июля 2016 г. по 9 апреля 2021 г. - полномочный представитель президента РФ в Сибирском федеральном округе (вновь назначен 26 июня 2018 г.). На посту полпреда сменил Николая Рогожкина.
С 12 августа 2016 г. по 2 августа 2021 г. - член Совета безопасности РФ.
9 апреля 2021 г. указом президента РФ Владимира Путина Сергей Меняйло назначен временно исполняющим обязанности главы Республики Северная Осетия - Алания. Сменил Вячеслава Битарова.
30 августа 2021 г. глава государства внес в парламент Северной Осетии три кандидатуры на должность руководителя региона. Согласно конституции республики глава Северной Осетии избирается депутатами Народного собрания из числа претендентов, предложенных президентом РФ. В список кандидатов вошли: врио главы Северной Осетии Сергей Меняйло ("Единая Россия"), председатель республиканского комитета по бюджету, налогам, собственности и кредитным организациям Валерий Баликоев ("Патриоты России") и заместителя председателя комитета местного заксобрания по законодательству, законности и местному самоуправлению Медея Элдзарова (КПРФ).
19 сентября 2021 г. депутаты парламента Северной Осетии - Алании избрали главой республики Сергея Меняйло (за проголосовали 57 парламентариев). В тот же день он официально вступил в должность.
Входит в Совет при президенте РФ по стратегическому развитию и национальным проектам (с июля 2018 г.).
Член Государственного совета РФ.
Входит в высший совет партии "Единая Россия" (с декабря 2021 г.).
Вице-адмирал (2007).
Награжден орденами "За заслуги перед Отечеством" IV степени с мечами (2008), Александра Невского (2014), Почета (2021), "За военные заслуги" (2000), медалью "За боевые заслуги" (1990), именным огнестрельным оружием - 9-мм пистолетом Макарова (2006), именным морским кортиком и др.
Лауреат специальной премии "Золотая маска" "За поддержку театрального искусства России" (2023).
Удостоен ордена Святого благоверного князя Даниила Московского II степени (РПЦ, 2022).