Родился 11 августа 1955 г. в г. Каспийске Дагестанской АССР (ныне - Республика Дагестан). Отец, Виктор Зельманович Михельсон (1916-1987), руководил строительством нефтепроводов, в 1979-1987 гг. был директором треста "Куйбышевтрубопроводстрой", также являлся депутатом Новокуйбышевского городского Совета народных депутатов, членом Новокуйбышевского горкома КПСС.
В 1977 г. Леонид Михельсон окончил Куйбышевский инженерно-строительный институт (ныне Самарский государственный архитектурно-строительный университет) по специальности "инженер-строитель".
После окончания вуза работал в Западной Сибири прорабом строительно-монтажного управления на строительстве первой нитки газопровода "Уренгой-Челябинск".
В 1983-1985 гг. - начальник линии на строительстве газопровода "Уренгой - Помары - Ужгород", которое вел трест "Куйбышевтрубопроводстрой".
В 1985-1987 гг. - главный инженер треста "Рязаньтрубороводстрой".
После смерти отца в 1987 г. Леонид Михельсон возглавил трест "Куйбышевтрубопроводстрой", который в 1991 г. был акционирован и стал частным строительным предприятием под названием АО "Самарское народное предприятие "Нова".
В 1994 г. "Нова" была подчинена управляющей компании "Новафининвест", генеральным директором которой стал Михельсон. Компания к тому времени получила права на добычу природного газа на нескольких крупных месторождениях Ямало-Ненецкого автономного округа.
В конце 1990-х и начале 2000-х гг. Леонид Михельсон входил в состав советов директоров "Таркосаленефтегаза", "Юрхаровнефтегаза", "Роснефтегазстроя", Селькупской нефтяной компании и нефтяной компании "Мангазея".
В 2000-2006 гг. - член совета директоров и совладелец "Нова-банка". В 2006 г. кредитная организация была преобразована в Первый объединенный банк (Первобанк). Леонид Михельсон оставался его совладельцем (50,15% акций) до слияния Первобанка с Промсвязьбанком в 2016 г.
В марте 2003 г. "Новафининвест" был переименован в ОАО "Новатэк" (ныне публичное акционерное общество, ПАО). Михельсон стал председателем правления и членом совета директоров компании (занимает эти посты вплоть до настоящего времени). В 2005 г. "Новатэк" успешно вывел на биржу 19% своих акций, выручка составила около 1 млрд долларов США.
В 2006 г. Леонид Михельсон впервые вошел в список миллиардеров по версии американского журнала "Форбс" (Forbes) с состоянием 2,5 млрд долларов. В 2016, 2017 и 2019 гг. в рейтинге журнала занимал первое место среди граждан РФ, причем в 2019 г. его состояние было оценено в наибольшую сумму - 23,5 млрд долларов. В списке за 2020 г. стал третьим среди россиян (48-е место в мире) с 17,1 млрд долларов.
В настоящее время, по данным "СПАРК-Интерфакс", Леониду Михельсону через ООО "Оптима" принадлежит 2,3% акций ПАО "Новатэк". Еще 7,32% акций компании владеет ООО "Левит", в котором доля Михельсона составляет 78,29%. По информации издания "Ведомости", в целом предприниматель владеет около 24% акций "Новатэка".
С марта 2008 г. по декабрь 2010 г. Леонид Михельсон был председателем совета директоров одной из крупнейших строительных и инжиниринговых компаний РФ "Стройтрансгаз".
В 2009-2010 гг. - председатель совета директоров ОАО "Ямал СПГ". Компания владеет комплексом по производству сжиженного газа в Ямало-Ненецком автономном округе, 50,07% ее акций принадлежат "Новатэку".
С 2011 г. - председатель совета директоров нефтехимической компании "Сибур Холдинг". Через ООО "Траст", "Траст 2" и "Траст 3" является ее совладельцем, доля - 42,23%.
Партнер-учредитель, член совета директоров Московской школы управления "Сколково".
Учредитель благотворительного фонда V-A-C (Victoria - the Art of Вeing Contemporary), названного в честь дочери Виктории. Фонд занимается продвижением российского современного искусства на Западе, выделяет гранты художникам и устроителям выставок. Реализует проект по созданию культурного пространства на бывшей ГЭС-2 на Болотной набережной в Москве.
Глава попечительского совета Российского футбольного союза (2019 - н. в.).
По данным "СПАРК-Интерфакс", с 2019 г. Михельсон является единоличным владельцем компании "Нова", специализирующейся на строительстве магистральных трубопроводов и объектов обустройства нефтяных и газовых месторождений.
Награжден советским орденом "Знак Почета", медалью ордена "За заслуги перед Отечеством" II степени (2014).
Почетный гражданин г. Новокуйбышевска Самарской области (2009).
Почетный работник газовой промышленности.
Женат. Дочь Виктория (род. 1992) изучала историю искусства в Нью-Йоркском университете. Курирует проекты благотворительного фонда V-A-C.